No nosso organismo, os radicais livres são produzidos pelas células, durante o processo de combustão por oxigênio, utilizado para converter os nutrientes
dos alimentos absorvidos em energia. Os radicais livres podem danificar
células sadias do nosso corpo, entretanto, o nosso organismo possui enzimas
protectoras que reparam 99% dos danos causados pela oxidação, ou seja,
nosso organismo consegue controlar o nível desses radicais produzidos
através de nosso metabolismo.
Os processos metabólicos não são a única fonte de radicais livres.
Fatores externos podem contribuir para o aumento da formação dessas
moléculas. Entre esses fatores estão:
- Poluição ambiental;
- Raio-X e radiação ultravioleta;
- Cigarro;
- Álcool;
- Resíduos de pesticidas;
- Substâncias presentes em alimentos e bebidas (aditivos químicos, conservantes, hormônios)
- Estresse;
- Consumo de gorduras saturadas (frituras, etc);
- Consumo de gordura animal;
É importante destacar que uma boa alimentação, rica em verduras,
legumes e frutas, é a melhor maneira de prevenir os malefícios dos
radicais livres.
Uma parte do oxigênio que respiramos se transforma em radicais
livres, portanto o próprio exercício físico é um importante gerador
dessas moléculas. Deve ser lembrado que os radicais livres também têm um
papel importante atuando no combate a inflamações, matando bactérias, e
controlando o tônus dos músculos lisos.
Os antioxidantes
protegem o organismo da ação danosa dos radicais livres. Alguns
antioxidantes são produzidos por nosso próprio corpo e outros - como as
vitaminas C, E e o beta-caroteno (Scavengers) - são ingeridos. Oxidantes
como espécies danosas
Um radical livre pode ser definido como uma molécula capaz de existir
independente, que contenha um elétron desemparelhado, podendo ser
considerado como um fragmento de moléculas, no orbital atômico. A
presença de um elétron não emparelhado produz certas propriedades comuns
que são observadas pela maioria dos radicais. Muitos radicais são
instáveis e altamente reativos. Eles podem doar um elétron ou aceitar um
elétron de outras moléculas, portanto, comportando-se como oxidantes ou
redutores.
O primeiro radical livre orgânico identificado foi trifenilmetil
radical. Esta espécie foi descoberta por Moses Gomberg em 1900 na
Universidade de Michigan EUA. Moses Gomberg estava tentando sintetizar
um composto de carbono chamado hexafeniletano quando, inadvertidamente,
ele sintetizou trifenilmetil, uma substância misteriosa, altamente
instável. Ele reconheceu que tinha encontrado um radical livre e mostrou
que o carbono não é sempre tetravalente.
Gomberg publicou suas descobertas em 1900, mas a existência de
trifenilmetil e outros radicais livres orgânicos permaneceram na disputa
por quase uma década. Eles eram vistos como uma curiosidade, mesmo
depois da comunidade científica reconhecer sua existência.
Sabemos agora que os radicais livres orgânicos são essenciais para a
maneira pela qual algumas enzimas funcionam no corpo humano. Sabemos que
os radicais livres orgânicos estão envolvidos no processo de
envelhecimento do corpo, no seu funcionamento saudável e no
desenvolvimento de cancro e outras doenças graves. Compreender os
radicais livres orgânicos tem nos ajudado a explicar a síntese de DNA no
corpo e muitos outros fenômenos naturais, da deterioração dos alimentos
aos efeitos de queimaduras solares. Os radicais livres orgânicos também
desempenham um papel importante na produção de plásticos, borracha
sintética e outros materiais sintéticos largamente utilizados.
Radicais livres como espécies danosas
A interação dos radicais livres com o sistema biológico,
independentemente de sua fonte, pode, por vezes, resultar em
consequências significativas para a saúde, podendo contribuir para o
desenvolvimento de certas patologias associadas ao envelhecimento, bem
como estar associada com o próprio processo de envelhecimento como
apontam Halliwell & Guttere (2007, p. 614). Os efeitos danosos
promovidos por esta interação são muito variados quanto às formas de
manifestação e dependem de inúmeros fatores associados à espécie
reativa, ao tipo e extensão do dano a biomoléculas, ao local de ação e,
sobretudo, à capacidade de reparo do sistema biológico.
Estresse oxidativo
O conceito de estresse oxidativo baseia-se na relação entre os níveis
celulares de oxidantes e antioxidantes. Um desequilíbrio nesta relação
poderia determinar alterações importantes na fisiologia celular
considerando-se por um lado o papel de radicais livres em vias de
sinalização e por outro como agentes do dano oxidativo. Segundo Helmut
Sies (1991), estresse oxidativo define-se como uma perturbação no
balanço pró-oxidante-antioxidante com predomínio de pró-oxidantes,
levando a potenciais danos. Neste sentido, o estresse oxidativo poderia
resultar, como apontado em Halliwell e Whiteman (2004) e em Halliwell
& Gutteridge (2007): -da redução dos níveis de antioxidantes: por
mutações que afetam a atividade de defesas antioxidantes enzimáticas
(superóxido dismutases, catalases, glutationa peroxidases, glutationa
redutases, peroxirredoxinas, tiorredoxinas, enzimas de reparo); por ação
de toxinas que depletem defesas antioxidantes (como a depleção de
glutationa (GSH) por conjugação a metabólitos e xenobióticos em sua
biotransformação); por deficiências dietárias de certos minerais
(cofatores de enzimas antioxidantes) e antioxidantes; -e/ou do aumento
na produção de espécies reativas: por exposição de células e tecidos a
altas tensões de O2 (condições de hiperóxia); por efeito de substâncias
(fármacos, xenobióticos, toxinas) que possam gerar espécies reativas em
sua biotransformação; ou por ativação excessiva de sistemas naturais de
produção de espécies reativas (como na ativação de fagócitos em doenças
inflamatórias crônicas);
Consequências do estresse oxidativo
Alterações na fisiologia celular(estrutura da célula) associadas ao
estado de estresse oxidativo podem decorrer não apenas diretamente do
dano oxidativo a biomoléculas (afetando sua função), mas também da
interferência dos mesmos nas vias de sinalização (via oxidação e redução
de grupos sulfidrila (-SH) presentes em proteínas (Forman et al.,
2004), além de íons Fe, presentes por exemplo nos grupos [Fe-S] de
certas enzimas (Lillig et al., 2005)). As consequências do estresse
oxidativo são variadas, estando associadas ao tipo celular e extensão
dos danos oxidativos (reversíveis ou irreversíveis). Como apontado em
Halliwell & Gutteridge (2007, p.188-207), eles podem induzir: -
aumento da proliferação (em geral em níveis baixos de estresse
oxidativo; efeitos pró-proliferativos podem ainda estar associados à
fisiopatologia de determinadas doenças (como aterosclerose, artrite
reumatoide; podendo contribuir para fibrose em certos quadros (Poli et
al., 1997)); - adaptação (moderadas condições de estresse oxidativo
podem induzir o aumento da expressão de certas defesas antioxidantes); -
dano celular (pode afetar a expressão gênica (por mutações e
interferência em vias de sinalização), podendo ainda afetar a
comunicação intercelular por junções gap como apontado em Mikalsen et
al.(1994)); - senescência (em geral induzido por condições mais severas
de estresse oxidativo, podem estar associadas à indução da expressão de
proteínas que inibem a progressão do ciclo celular); - morte celular
(por necrose ou apoptose (neste último caso, alterações da
permeabilidade da membrana da mitocôndria por dano oxidativo pode
favorecer a liberação de fatores pró-apoptóticos (Chandra et al.,
2000)).
Radicais livres na toxicologia
O efeito tóxico associado a agentes físicos, como a radiação
ionizante, bem como a muitas substâncias químicas pode ter como base a
geração de radicais livres. Entretanto, a simples constatação da
produção de radicais livres estar associada a alguns agentes químicos
pode não necessariamente implicar na atuação dos mesmos como principal
mecanismo de toxicidade como apontam Halliwell & Gutteridge (2007,
p. 440; 486-487). O papel de radicais livres na toxicidade de diversas
substâncias, como xenobióticos e fármacos (sendo, neste último caso, a
base para determinadas reações adversas) está bem estabelecido, tendo
sido descritos diversos mecanismos pelos quais tais agentes podem
interferir no estado redox celular, assim como a relação entre esta
alteração com as manifestações clínicas de seus efeitos tóxicos. Como
apontado em Halliwell & Gutteridge (2007, p. 442) e em Klaassen
(2008, p.51-53): - o agente químico pode ser uma espécie reativa (como
NO2, artemisinina (que possui um grupo peróxido)); - espécies reativas
podem ser geradas do metabolismo (biotransformação) da substância
química (como CCl4); - a substância pode estar envolvida em um ciclo
redox, havendo geração de espécies reativas (como no caso do praguicida
paraquat); - a substância pode induzir a produção endógena de espécies
reativas, induzindo, por exemplo, citocromo P450 ou óxido nítrico
sintase; - o agente químico ou algum de seus metabólitos podem se
associar a biomoléculas, como proteínas, alterando sua conformação e
induzindo uma resposta imune que pode contribuir com a produção de
espécies reativas; - na biotransformação da substância pode haver
consumo de GSH, podendo levar à depleção de glutationa reduzida (como
paracetamol);
Radiação Ionizante: geração de radicais livres
A interação da radiação ionizante com a matéria pode viabilizar a
transferência de energia suficiente para permitir a ionização e formação
de radicais livres a partir de diversas moléculas (Oga, 2003, p. 127).
São exemplos de radiações ionizantes: raios-X e radiação gama. Uma parte
significativa dos danos celulares associados às radiações ionizantes
deve-se a formação de radical hidroxila (OH∙) (Halliwell &
Gutteridge 2007, p. 484).
2.2 Tetracloreto de Carbono (CCl4): metabólitos reativos
Tetracloreto de carbono é um toxicante de importância ocupacional com
ação hepatotóxica, tendo sido seu emprego em diversos processos (como
solvente e desengraxante, por exemplo) restringido em função de sua
considerável toxicidade (Weber et al., 2003). Sua elevada
lipossolubilidade facilita a passagem através das membranas celulares
(favorecendo sua absorção). Pode ser absorvido por via pulmonar
(inalação de vapores) ou cutânea (Oga, 2003, p. 212). É metabolizado
pelo sistema citocromo P450, levando à formação do radical
triclorometila que pode reagir com diversas biomoléculas. Tal radical
pode ainda reagir com O2 formando o radical triclorometilperoxila
(altamente reativo). O dano oxidativo resultante é apontado como
importante mecanismo para seu efeito hepatotóxico (Halliwell &
Gutteridge 2007, p. 444-445).
Metais: geração de radicais livres
O aumento da produção de espécies reativas de oxigênio é apontado
como mecanismo da toxicidade de diversos metais. A exposição a traços de
metais de importância toxicológica (como chumbo, mercúrio, níquel,
cadmio, vanádio, cromo e alumínio) pode estar associada à ingestão de
alimentos contaminados, à poluição e à exposição ocupacional (mineração,
fundição, soldagem, queima de combustíveis fósseis) O cromo V,, por
exemplo, gerado na redução do cromo VI (estado de oxidação no cromato)
pode levar à formação de radical hidroxila, ao reagir com peróxido de
hidrogênio (H2O2).
Paraquat: participação em ciclo redox
Paraquat é um herbicida de grande importância toxicológica. Um dos
principais mecanismos associados ao seu efeito tóxico (sobretudo nos
pulmões) relaciona-se a sua redução pela NADPH-citocromo P450 redutase
com formação de um radical instável. Tal radical pode ser oxidado por O2
levando à formação do ânion radical superóxido e regeneração do
paraquat (que pode ser reduzido novamente pela NADPH-citocromo P450
redutase). O consumo de NADPH na redução do paraquat pode ser base para
diminuição nos níveis de glutationa reduzida. Paraquat pode ainda
interferir em reações de Fenton (paraquat reduzido pode reduzir Fe3+ a
Fe2+). A geração de radicais livres neste ciclo redox pode determinar
danos oxidativos a proteínas, DNA bem como peroxidação lipídica, sendo
base para danos teciduais. (Halliwell & Gutteridge 2007, p. 448)
(Oga, 2003, p. 448-450) (Klaassen, 2008, p. 913-914).
Radicais Livres e fármacos
Os radicais livres podem estar envolvidos tanto no mecanismo de ação
como nos mecanismos do efeito tóxico (reação adversa) de diversos
fármacos. No primeiro caso, pode-se citar o metronidazol. Derivado
nitroimidazol empregado no tratamento de infecções por protozoários como
a tricomoníase, o metronidazol tem seu mecanismo de ação baseado na
geração de radicais livres. É reduzido pelas ferredoxinas (expressas por
protozoários) gerando um metabólito ativo (espécie reativa) que pode
contribuir para o dano oxidativo de diversas biomoléculas do parasita
(Goodman et al, 2011, p. 830). De um modo geral, a participação de
radicais livres no mecanismo de ação de fármacos associa-se às classes
de agentes empregados no tratamento de infecções, como é o caso da
artemisinina, agente antimalárico, e dos anitimoniais pentavalentes,
empregados no tratamento de leishmaniose. Paracetamol é um exemplo de
fármaco em que uma das reações adversas (hepatotoxicidade) está
associada à atuação de radicais livres. A metabolização do paracetamol
pela CYP2E1 (citocromo P450) gera um metabólito reativo –
N-acetil-p-benzoquinonaimina – que pode se ligar a grupos –SH de
proteínas e levar à depleção de GSH (glutationa reduzida – importante
antioxidante endógeno). A hepatotoxidade, neste caso, está tanto
associada aos danos a biomoléculas promovidas pelo metabólito reativo,
como pelos danos oxidativos associados ao estresse oxidativo (favorecido
pela depleção de glutationa) (Halliwell & Gutteridge, 2007, p.
461-463).
Radicais livres na Patologia
O envolvimento de radicais livres é apontado em diversas patologias,
tendo seu papel sugerido tanto como causa primária quanto como
responsável pela evolução e manifestações clínicas dos quadros
fisiopatológicos. Como apontado em Halliwell & Gutteridge (2007, p.
487), o estresse oxidativo é provavelmente a causa de algumas doenças,
podendo-se citar as manifestações biológicas resultantes da exposição à
quantidade excessiva de radiação ionizante, bem como alguns dos sintomas
associados às deficiências dietárias de selênio ou tocoferol. Na
maioria das doenças, entretanto, o papel do estresse oxidativo parece
ser secundário, como uma consequência da evolução da patologia. Neste
sentido, pode-se citar o papel de espécies reativas de oxigênio
liberadas em processos inflamatórios. O recrutamento e ativação de
fagócitos (macrófagos e neutrófilos), importantes no controle de
infecções, pode resultar em dano tecidual associado à ação dos
mediadores liberados. Neste caso, pode-se citar o papel de espécies
reativas de oxigênio na fisiopatologia de algumas doenças auto-imunes e
quadros de hipersensibilidade. O papel das espécies reativas formadas
como consequência do dano tecidual, pode, entretanto, ser benéfico em
determinados quadros como apontam Halliwell & Gutteridge (2007, p.
487-493) (por exemplo no pré-condicionamento isquêmico). Deste modo, se
por um lado os efeitos do estresse oxidativo podem contribuir para o
desenvolvimento da patologia, por outro, também podem estar associados à
sua resolução. O estímulo à proliferação pelo estresse oxidativo, por
exemplo, pode tanto contribuir para o reparo tecidual quanto para o
desenvolvimento de fibrose. A indução de senescência ou apoptose pelo
estresse oxidativo estaria tanto associada à perda de células essenciais
(em doenças neurodegenerativas, por exemplo) quanto ao controle e
prevenção da evolução de neoplasias (eliminação de células com acúmulo
de danos no DNA). Mutações que comprometam o sistema antioxidante, podem
também associar-se a determinadas patologias, como mutações em CuZnSOD
(superóxido dismutase) observadas em certa parcela dos casos de
esclerose lateral amiotrófica (Halliwell & Gutteridge (2007, p.
604). Como exemplos de patologias em que o papel de radicais livres foi
sugerido, pode-se citar: doenças neurodegenerativas (doença de
Alzheimer, doença de Parkinson), câncer, hipertensão, aterosclerose,
lúpus eritematoso sistêmicos, AIDS, fibrose cística e artrite
reumatoide.
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